【中图分类号】R542 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）11—0137—01 
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　　近年肿瘤坏死因子（ TNF） -α 越来越被人们认识和重视 ，证据表明，肿瘤坏死因子（ TNF） –α通过诱导核转录因子-κB （ NF-κB） 参与帕金森的发病过程。本文就 TNF-α在帕金森发病中的机制和作用进行综述。 
　　1 TNF 作用 
　　TNF 是一种效性多样，调节细胞的增殖、凋亡的单核细胞因子，参与免疫反应、病毒复制、过敏反应和自身免疫等过程。人的TNF-α基因长约2.76kb，均有4个外显子和3个内含子组成1。TNF分为TNF-α和TNF-β，TNF受体分两型Ⅰ型TNF-R和Ⅱ型TNF-R。Ⅰ型TNF-R参与溶细胞活性Ⅱ型TNF-R 参与信号传递和T细胞增殖。TNF-α 主要由单核巨噬细胞产生，淋巴细胞、枯否氏细胞也能产生，通过特异性细胞膜连接受体发挥作用，具有促进炎症反应和细胞凋亡的作用2。其作用机制不清可能有以下几方面 1直接杀伤作用：TNF-α与受体结合，靶细胞对其识别后进入细胞内，细胞内溶酶体摄取后导致溶酶体稳定性被破坏细胞破坏。2 TNF-α与受体结合激活磷脂酶释放超氧化物引起DNA断裂。3改变靶细胞糖代谢导致细胞死亡。4提高中性粒细胞的吞噬能力，刺激炎症反应发生。5促进细胞增殖和分化：通过T细胞抗原表达，增强细胞增殖能力。 
　　2 NF-κB 作用 
　　NF-κB 是多肽亚单位组成的存在真核生物中的转录因子。NF-κB 是1986年首次被发现。证据证实NF-κB在细胞因子诱导的基因表达中起关键性的调控作用，它调控的基因编码能免疫调节分子、病毒瘤基因、生长因子、转录和生长调控因子等。通过调控多种基因的表达，NF-κB 参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡等多种生物进程。NF-κB 由P50、P52、P65（ RelA） 、C-Rel 和 RelB组成， P50/P65 是最常见异源二聚体，也是最主要的存在形式，P50/P65与IκB结合表现为无活性。细胞受到刺激后IκB 蛋白磷酸化随之二聚体活化、移位、与靶基因启动子结合和转录，进而参与炎症反应、细胞增殖和细胞凋亡3。 
　　3 TNF-α 与 NF-κB 信号通路 
　　经研究人们认识到，TNF的激活因子可以刺激激活NF-κB活化的非经典途径4，通过 IKK 激活 P100 / Rel 二聚体而使之发生移位、启动、转录。 TNF的激活因子刺激因子包括淋巴毒素 β 受体、B 细胞和CD40 配合基等。另外在这条途径通路中，NIK TRAF可以不通过 IKKγ，充分激活 IKKα，从而使信号通路激活5。 
　　4 TNF-α与帕金森 
　　帕金森病是一种中老年多发的神经系统退行性运动障碍性疾病，帕金森病的主要病理改变是黑质多巴胺（DA）能神经元进行性丧失和残存神经元内出现 Lewy 小体。文献报道，mogi1等实验证实在帕金森患者黑质纹状体中TNF-α的含量增高，Gribove2实验检测帕金森患者的血浆中的TNF-α水平较正常患者升高。以上实验研究表明帕金森患者发病与炎症反应和细胞凋亡相关联，组织损伤后巨噬细胞聚集到损伤组织周围并被激活，释放大量的 TNF-α 和巨噬细胞释放的纤维连接素共同作用形成初期的炎症，大量释放的 TNF-α 一方面通过诱导巨噬细胞的聚集，分泌大量的人转化生长因子-β1（ TGF-β1） 和人单核细胞趋化蛋白-1（ MCP-1） ，进一步扩大炎症反应； 但是是否是直接原因，目前研究资料尚不能明确。 
　　有观点认为TNF-α 诱导的 NF-κB 信号通路可能参与了帕金森发病的中心环节6。实验发现NF-κB 的 DNA 结合位点与细胞因子的基因转录启动区或增强子结构相似，而NF-κB 活化与大量细胞因子的基因转录增强相关。对通过TNF-α/NF-κB 通路发病的研究已经有很多报道 ，认为机制可能是其机制可能是 TNF-α 单抗通过抑制 NF-κB 活化，影响 TNF-α 和 NF-κB 间的正反馈调节，减弱其抗凋亡效应而发挥增殖抑制作用。NF-κB 活化与肝癌发生发展有关，TNF-α 的转录受 NF-κB 调控，且它又以自分泌或旁分泌方式作用于细胞，诱导细胞凋亡同时也激活 NF-κB，促使细胞建立快速防御机制，发挥抗凋亡作用。15 
　　大量试验研究证实帕金森并黑质纹状体小胶质细胞激活的释放的促炎细胞因子导致多巴胺神经变性、坏死，TNF-α 又是损伤 DA 能神经元的起重要的毒性细胞因子7。小胶质细胞经过TNF-α合刺激后合成CSF，通过白细胞趋化因子使得血液循环中的粒细胞和巨噬细胞破坏细胞内钙离子平衡，细胞变性坏死8。TNF-α 通过其受体 TNFR1 和 TNFR2 ，激发细胞内的信号级联反应。所涉及的信号通路主要包括 caspase 家族介导的细胞凋亡途径、转录核因子 NF-κB 激活的信号转导途径和 JNK 蛋白激酶的活化途径9。 
　　总结TNF-α 介导的 NF-κB 信号通路与帕金森的发生、发展密切相关，从源头阻断 NF-κB 信号通路的活化，为帕金森病的治疗开辟了新方向。NF-κB 活化干预已成为治疗的潜在分子靶点，NF-κB 抑制剂的研究任重道远。 
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